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发布日期：2025-01-22 03:16    点击次数：175

对于奥希替尼拯救后推崇的 EGFR 突变 NSCLC 患者，鄙人一线拯救中使用铂类-培好意思曲塞化疗，同期持续使用奥希替尼的临床获益仍然未知。这项海外性、多中心、纪念性部队联想纳入了 2013 年至 2023 年时代 159 例奥希替尼拯救后推崇并罗致铂类-培好意思曲塞拯救的 EGFR 突变 NSCLC 患者。数据截止日历为 2023 年 12 月 31 日。数据分析于 2024 年 1 月至 2024 年 6 月进行。主要至极是无推崇糊口期（PFS）和总糊口期（OS），使用 Kaplan-Meier 身手分析。进行了改良患者特异性和癌症特异性成分的多变量 Cox 记忆分析。识别了 421 例奥希替尼拯救后推崇的 EGFR 突变 NSCLC 患者，其中 159 例合乎事前设定的纳入措施的患者被分为两组：部队 1（奥希替尼+铂类-培好意思曲塞）包括 50 例患者（中位 [IQR] 年级，59 [30 – 83] 岁；36 [72.0%] 女性；11 [22.4%] 亚裔），部队 2（仅铂类-培好意思曲塞）包括 109 例患者（中位 [IQR] 年级，54 [25 – 80] 岁；62 [56.9%] 女性；74 [64.9%] 亚裔）。大大量患者从不抽烟（部队 1，37 [74.0%]；部队 2，66 [60.6%]）。1/3 的患者有基线脑革新（部队 1，19 [38.0%]；部队 2，36 [38.3%]）。两个部队的中位既往抗癌拯救线数均为2。将贝伐珠单抗或免疫检查点扼制剂（ICI）加入下一线铂类-培好意思曲塞化疗在部队 2 中更常见（使用贝伐珠单抗，30.3% vs 8.0%，p = 0.002；使用ICI，33.0% vs 2.0%，p = 0.001）。中位随访本事为 30 个月，下一线持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞化疗有显耀的 PFS 上风（9.0 个月 vs 4.5 个月；HR 0.49，95% CI 0.32 – 0.74，p = 0.0032），这也见于一线奥希替尼拯救患者的亚组分析（n = 55，11.0 vs 6.2 个月；HR 0.41，95% CI 0.25 – 0.73，p = 0.002）。在奥希替尼拯救推崇后无脑革新的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，咱们发现下一线持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞显耀裁汰中位CNS推崇本事（n = 38；7.0 vs 4.1 个月；HR 0.47，95% CI 0.48 – 0.98，p = 0.01）。改良后分析傲气，部队 1 和部队 2 的 OS 莫得显耀相反（19 个月 vs 13 个月；HR 0.92，95% CI 0.60 – 1.39，p = 0.68）。本联想标明，对于奥希替尼拯救后推崇的 EGFR 突变 NSCLC 患者，下一线持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞化疗带来显耀的 PFS 获益，但无显耀的 OS 获益。下一线持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞化疗似乎可捏造 CNS 推崇风险。

伸开剩余86%

联想配景

奥希替尼是第三代 EGFR 酪氨酸激酶扼制剂（TKI），用于 EGFR 突变革新性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。倒霉的是，得到性耐药是弗成幸免的，为奥希替尼拯救后推崇的患者细目最好拯救战术仍然是一个临床挑战。多项联想形色了不同的奥希替尼耐药机制，靶向可操作的耐药机制的适合性疗法可改善推崇后临床结局。尽管对奥希替尼耐药机制的了解有所擢升，但约45%的患者在推崇时未发现耐药机制。对于这些患者，在讲演最好拯救战术方面存在未称心的需求。大大量指南保举铂类化疗动作奥希替尼拯救推崇后的下一线拯救，中位无推崇糊口期（mPFS）为 4.4-5.5 个月。但是，持续 EGFR 靶向拯救调处下一线铂类-培好意思曲塞化疗似乎是有意的。MARIPOSA-2 窥伺（NCT04988295）的第一次中期分析发现，奥希替尼拯救推崇后，埃万妥单抗（一种 EGFR-MET 双特异性单克隆抗体）调处铂类-培好意思曲塞化疗与较优的 mPFS 联系（6.3 个月vs 4.2 个月，0.48，95% CI 0.36-0.64，P < 0.001），但莫得改善总糊口期（OS）（HR 0.77，95% CI 0.49 – 1.21，p =0.25) 。天然埃万妥单抗调处铂类-培好意思曲塞仍然是奥希替尼拯救后推崇的 EGFR 突变 NSCLC 患者的一种遴荐，但需要洽商埃万妥单抗的私有毒性（举例输注联系反应）。现在莫得马上窥伺数据形色鄙人一线拯救中使用铂类-培好意思曲塞化疗，同期持续使用奥希替尼vs仅改用铂类-培好意思曲塞化疗的临床获益。为此，咱们进行了一项海外性、多中心、纪念性分析，班师比较了这两种战术。

联想身手

2013 年 1 月至 2023 年 1 月时代在奥希替尼拯救后推崇并罗致下一线铂类-培好意思曲塞化疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者合乎分析条款。奥希替尼可能是患者的一线拯救，或在既往一/二代 EGFR TKI 推崇后使用。拿获了鄙人一线铂类-培好意思曲塞化疗中同期使用贝伐珠单抗或免疫检查点扼制剂（ICI）的情况。罗致这些药物被视为潜在的搀和成分。摒除措施包括：（1）非革新性疾病，（2）会诊时未进行分子检测，（3）非典型 EGFR 突变，如 G719X、L861Q 或外显子 20 插入，（4）非铂类-培好意思曲塞双药化疗，（5）罗致临床窥伺药物，（6）随访不好意思满。

联想收尾

患者特征

5 个癌症中心识别了 421 例奥希替尼拯救后推崇的 EGFR 突变 NSCLC 患者，其中 159 例患者合乎分析条款（图 1）。合乎条款的患者被分为两个部队：部队 1，鄙人一线拯救中使用铂类-培好意思曲塞化疗，同期持续使用奥希替尼（n = 50）和部队 2，仅使用铂类-培好意思曲塞化疗（n = 109）。基线特征如表 1 所示。部队 1 和部队 2 的中位会诊年级隔离为 59 岁（范围 30 – 83 岁）和 54 岁（范围 25 – 80 岁）。大大量患者从不抽烟（部队 1，37 [74.0%]；部队 2，66 [60.6%]）。两个部队王人有三分之一的患者有基线脑革新（部队 1，19 [38.0%]；部队 2，36 [38.3%]）。两个部队的中位既往抗癌拯救线数均为2。TP53 突变在部队 1 中更常见（17 [34%] vs 5 [5%]，p < 0.0001）。将贝伐珠单抗和免疫检查点扼制剂（ICI）加入铂类-培好意思曲塞化疗在部队 2 中更常见（使用贝伐珠单抗，30.3% vs 8.0%，p = 0.002；使用ICI，33.0% vs 2.0%，p = 0.001）。

图1

表1

临床结局

中位随访本事为 30.0 个月。在139 例患者中，影像学推崇是拯救住手的原因。部队 1 和部队 2 的 PFS 存在显耀相反（9.0 vs 4.5 个月；HR 0.49，95% CI 0.32 – 0.74，p = 0.0032；图 2A）。对主要数据集进行了亚组分析。鉴于贝伐珠单抗或 ICI 与下一线铂类-培好意思曲塞化疗同期使用可能存在搀和效应，咱们对奥希替尼推崇后仅罗致铂类-培好意思曲塞化疗的患者进行了单变量糊口分析。部队 1 和部队 2 的 PFS 存在显耀相反（n = 98，8.0 vs 4.0 个月；HR 0.46，95% CI 0.29 – 0.71；p < 0.0001；图 2C）。鉴于该果然宇宙部队中的患者既往可能罗致过第一代或第二代 EGFR TKI，咱们对罗致一线奥希替尼拯救的患者进行了单变量分析，也傲气下一线持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞化疗具有 PFS 上风（n = 55，11.0 vs 6.2 个月；HR 0.41，95% CI 0.25 – 0.73，p = 0.002；图 3A）。

图2

图3

咱们试图细目脑革新的存在与否是否会影响咱们首先的 PFS 不雅察收尾。咱们在有和无基线脑革新的患者中进行了单变量亚组分析，收尾标明，在无基线脑革新（n = 89；9.0 vs 4.5 个月；HR 0.50，95% CI 0.29 – 0.83，p = 0.0025；图 4A）和有基线脑革新（n = 55,7.0 vs 4.1 个月；HR 0.56，95% CI 0.31 – 0.97，p = 0.04；图 4B）的患者中，持续使用奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞（部队 1）与较优的 PFS 联系。鉴于该数据聚拢 CNS 监测模式的相反，咱们无法评估 CNS PFS 或 CNS ORR。在科罗拉多大学部队中，咱们识别了一组每 3-4 个月进行一次 CNS 成像的患者（n = 67）。在该组中，咱们探索了奥希替尼拯救后推崇的 EGFR 突变 NSCLC 患者中 CNS 革新的集会发生率。在奥希替尼拯救推崇后无脑革新的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，下一线持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞化疗显耀改善了中位CNS推崇本事（n = 38；7.0 vs 4.1 个月；HR 0.47，95% CI 0.48 – 0.98，p = 0.01；图 4C）。在奥希替尼拯救推崇后新发脑革新的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，下一线持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞化疗在数值上与中位 CNS 推崇本事改善联系，但无统计学显耀性（n = 29；25 vs 11 个月；HR 0.32，95% CI 0.05 – 2.08，p = 0.10；图 4D）。

图4

部队 1 和部队 2 的 OS 在数值上存在相反，但无统计学兴趣（19个月 vs 13 个月；HR 0.92，95% CI 0.60 – 1.39，p = 0.68；图 2B）。对主要数据集进行亚组分析。在罗致一线奥希替尼拯救的患者中（n = 55，23.0 vs 13.7 个月；HR 0.59，95% CI 0.3 – 1.16，p = 0.14；图 4B），在仅罗致铂类-培好意思曲塞化疗未同期使用贝伐珠单抗或 ICI 的患者中（n = 98，14 个月 vs 12 个月；HR 0.85，95% CI 0.53 – 1.38，p = 0.43；图 2D），或在有基线脑革新的患者中（n = 55，13.0 vs 13.9 个月；HR 1.03，95% CI 0.52 – 2.08，p = 0.91），部队 1 和 2 的 OS 莫得相反。

使用拯救线数、脑革新、寡革新性疾病、贝伐珠单抗使用或 ICI 使用动作扫数数据集的协变量进行多变量建模。未不雅察到违背比例风险假定的情况。既往抗癌拯救数目与较差的 PFS 显耀联系（HR 2.05，95% CI 1.35–3.13，p = 0.008，图 5A）。将贝伐珠单抗加入下一线铂类-培好意思曲塞化疗与示寂风险捏造 44% 联系（HR 0.56，95% CI 0.33–0.90，p = 0.03，图 5B）。与部队 2 比较，部队 1 在莫得推崇或示寂的情况下住手拯救的集会发生率更高（22.7% vs 4%，p < 0.004）。

图5

讨 论

据咱们所知，这是在奥希替尼拯救后推崇的 EGFR 突变 NSCLC 患者中比较鄙人一线拯救中持续使用奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞化疗vs仅使用铂类-培好意思曲塞化疗战术的最大的多中心、海外系列联想的。本联想有几项具有班师临床联系性的新发现。

咱们诠释，下一线持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞与推崇风险比显耀改善联系（HR 0.49）。这种 PFS 益处在亚组分析中可复制，与其他果然宇宙联想收尾一致，但进一步使用了更大数据集，适度了已知搀和成分。尽管咱们的果然宇宙部队存在异质性，但奥希替尼拯救推崇后仅罗致铂类-培好意思曲塞的患者（部队 2）的中位 PFS 为 4.1 个月，与 MARIPOSA-2 临床窥伺的对照组（中位 PFS 4.2 个月）一样，请示咱们的对照组数据在文件报说念的范围内。IMPRESS 窥伺（NCT01544179）发现，与仅使用含铂双药化疗比较，持续使用吉非替尼（第一代 EGFR TKI）调处铂类双药化疗并未改善后续 PFS。但是，该联想的亚组分析发现，当患者证实存在或不存在 EGFR T790M 耐药突变分层时，PFS 存在显耀相反。当按奥希替尼在靶和脱靶耐药机制分层时，下一线持续使用奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞的推崇后 PFS 是否存在私有相反，仍然是一个悬而未决的问题。正在进行的 COMPEL [NCT04765059]、ORCHARD [NCT03944772]、SAFFRON [NCT05261399] 和 Lung-MAP [NCT05364645] 临床窥伺正在对此进行前瞻性评估。

持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞化疗的一个主要意义是 CNS 持续傲气于奥希替尼的潜在益处。总体而言，咱们发现持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞可改善有和无脑革新病史患者的下一线 PFS。在有详备 CNS 监测的患者亚组中，咱们还发现，在奥希替尼推崇后未见脑革新的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞的CNS推崇集会风险显耀低于仅铂类-培好意思曲塞。比较之下，在奥希替尼推崇后新发脑革新的患者中，仅不雅察到 CNS 推崇较低的不显耀趋势。原因可能在于穷乏对于既往 CNS 放疗的详备信息。Heon 等东说念主的一项单机构纪念性联想傲气，仅在无基线脑革新的患者中，吉非替尼或厄洛替尼比较化疗具有更好的 CNS 保护作用，而在有脑革新的患者中则否则，这与咱们的分析收尾访佛。在已知脑革新的情况下，EGFR TKI 未带来 CNS 获益相反的解释是，他们的大大量患者罗致了全脑放疗，从而对 CNS 进行了“消毒”，使药物成果导致的相反不太显然。咱们的多变量分析发现 PFS 和脑革新无关。鉴于 EGFR 突变 NSCLC 患者脑革新的集会风险约为每年 16%，咱们怀疑这一发现是由于与罗致多线既往拯救联系的竞争风险，这有用地延伸了患者发生 CNS 革新的本事范围。

EGFR TKI 和铂类-培好意思曲塞化疗调处使用可能会提供非凡的 CNS 保护。GAP-Brain 临床窥伺（NCT01951469）诠释了这极少，该窥伺探索了吉非替尼调处铂类-培好意思曲塞化疗vs仅吉非替尼用于未经拯救的 EGFR 突变 NSCLC 脑革新患者中的颅内无推崇糊口期。罗致吉非替尼调处铂类-培好意思曲塞拯救的患者颅内推崇风险比（HR 0.36）优于罗致仅吉非替尼拯救的患者。第三代 EGFR TKI（如奥希替尼和拉泽替尼）对 CNS 的适度优于吉非替尼，因此也探索了第三代 EGFR TKI 调处一线铂类-培好意思曲塞的颅内益处。FLAURA-2 窥伺（NCT04035486）傲气，基线脑革新患者获益于一线奥希替尼与铂类-培好意思曲塞调惩罚疗，该组的中位 PFS 为 24.9 个月。鉴于不同联想报说念，仅铂类-培好意思曲塞化疗的 CNS PFS 为 4-5 个月，下一线持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞化疗的可能益处之一是改善 CNS 适度。

咱们的多变量模子发现，将贝伐珠单抗加入下一线铂类-培好意思曲塞化疗与示寂风险捏造 44% 联系，请示贝伐珠单抗与铂类-培好意思曲塞化疗调处使用可能是联系的。EGFR 信号转导可通过多种机制上调 VEGF 抒发，包括激活下流信号通路，如 MAPK 和 PI3K/AKT。有临床窥伺探索了奥希替尼与贝伐珠单抗或雷莫芦单抗调处疗法，但是，对于EGFR TKI调处抗血管生成药物能否带来捏久的PFS或OS获益，收尾存在相反。越来越多的联想探索了抗血管生成药物（如贝伐珠单抗或雷莫芦单抗）与其他抗癌疗法调惩罚疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的确切作用。咱们的数据标明，贝伐珠单抗调处铂类-培好意思曲塞可能对奥希替尼拯救后推崇的 EGFR 突变 NSCLC 患者有价值，相称是若是这些患者鄙人一线拯救中未罗致奥希替尼。这些发现需要通过前瞻性大范畴联想来复制、讲演和更好地表征。

与 Robinson 等东说念主的纪念性系列联想相悖，咱们发现，鄙人一线拯救中持续使用奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞，在数值上傲气OS 获益，但莫得统计学显耀性。该鸿沟一个未处分的问题是奥希替尼和铂类-培好意思曲塞化疗的步骤。FLAURA-2 的数据请示，一线奥希替尼调处培好意思曲塞化疗的 PFS 优于仅奥希替尼。但是，是一线就使用奥希替尼调处含铂类-培好意思曲塞化疗（FLAURA-2），也曾先使用奥希替尼，然后在疾病推崇时持续使用奥希替尼并调处下一线铂类-培好意思曲塞，这两者哪个更优，现在尚未兑现共鸣。咱们的数据傲气，在罗致一线奥希替尼拯救的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，持续奥希替尼调处下一线铂类-培好意思曲塞的 OS 为 23 个月。跟着 FLAURA-2 OS 数据的熟悉，咱们的数据不错动作对于序贯战术（一线奥希替尼，随后推崇后奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞）vs一线身手（FLAURA-2；奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞动作一线拯救）的 OS 获益的有用数据点。

本联想存在局限性。首先，由于影像学评估的相反（纪念性分析固有的），在拿获可能影响 PFS 和 OS 评估的推崇事件时存在内在的异质性。但是，由于这是果然宇宙数据，咱们的联想收尾反应了在本体临床实施中拿获反应（和推崇）的阵势。其次，鉴于果然宇宙数据聚拢 CNS 监测模式的相反，咱们无法细目 CNS PFS 或 CNS ORR，这些将更班师地处分持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞的颅内获益问题。对于既往放疗模式的信息有限（举例使用立体定向辐射外科或全脑放疗），这可能会影响咱们的解读，使情况愈加复杂。尽管如斯，咱们对每 3-4 个月进行一次 CNS 监测的患者进行了亚组分析，发现 CNS 推崇的集会发生率存在显耀相反。终末，奥希替尼推崇时刻子检测情况不一，这截止了咱们形色不良预后篡改（如 TP53 或 Rb1 缺失）的作用以及某些奥希替尼耐药机制（如 C797S）怎样影响推崇后结局的才气。

总之，在奥希替尼拯救后推崇的 EGFR 突变 NSCLC 患者中，鄙人一线拯救中使用铂类-培好意思曲塞化疗，同期持续使用奥希替尼带来显耀的 PFS 获益。该战术与总糊口期在数值上但不具有统计学显耀性的改善关系。咱们发现，在有和无脑革新的患者中，下一线持续奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞可改善推崇后 PFS。咱们还发现，在奥希替尼推崇后无脑革新的患者中，它捏造了集会 CNS 发生率。将来的前瞻性联想不错讲演某些奥希替尼拯救后推崇的 EGFR 突变 NSCLC 患者亚组，举例颅内革新或高危基因组篡改（如双重抑癌基因缺失）的患者，能否从下一线奥希替尼调处铂类-培好意思曲塞化疗中取得最大获益。

参考文件：

Tejas Patil, Dexiang Gao, Alexander Watson, Mandy Sakamoto, Yunan Nie, Amanda Gibson, Michelle L Dean, Benjamin A. Yoder, Eliza Miller, Margaret Stalker, Dara L. Aisner, Paul A. Bunn, Erin L. Schenk, Melina E. Marmarelis, Chiara Bennati, Vishal Navani, Yongchang Zhang赌钱app下载, D. Ross Camidge, The efficacy of continuing osimertinib with platinum pemetrexed chemotherapy upon progression in patients with metastatic non-small cell lung cancer harboring sensitizing EGFR mutations, Lung Cancer, Volume 199, 2025, 108040, ISSN 0169-5002, https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2024.108040.

发布于：江苏省